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Nike Air Max 90 QS Zapatillas Mujer Blanco Rojo ES La muerte y la diferenciación celular

La muerte y la diferenciación celular

Nike air max mujer baratas 1 Departamento de Cirugía Oral y Dental Science, Universidad de Bristol, Bristol, UK2Faculty de Ciencias Biológicas de la Universidad de Manchester, Manchester, UKCorrespondence: Un Haya, Departamento de Cirugía Oral y Ciencia Dental de la Universidad de Bristol, Baja Maudlin Street, Bristol BS1 2LY, Reino Unido. El encuentro reunió a científicos interesados ​​en los mecanismos de la supervivencia neuronal y glial y la degeneración de los interesados ​​en la reactivación o imitando las señales de muerte celular air max online españa para tratar el cáncer.

David Rubinsztein (Cambridge) describió cómo upregulating autofagia protege contra la neurodegeneración en enfermedades causadas por aggregateprone proteínas mutantes. Macroautofagia es un proceso de degradación mayor involucrados en la liquidación de las proteínas longlived, complejos de proteínas y orgánulos, en el que autofagosomas que contienen estos componentes se fusionan con los lisosomas donde los contenidos son degradadas por hidrolasas ácidas. Enfermedad de Huntington es causada por una mutación polyglutamineexpansion en la proteína huntingtina que hace que sea tóxico y agregada en decúbito prono. De las dos vías principales para la eliminación de proteínas en células de mamífero la ubiquitinproteasome y las vías autophagylysosome, este último se cree que es la mejor diana terapéutica, como el proteasoma tiene una abertura estrecha y no puede acomodar polímeros. Como prueba de principio, la rapamicina inhibidor mTOR activa autofagia y mejora la eliminación de proteínas de poliglutamina en cultivos celulares y en modelos de ojo de Drosophila, la protección contra la citotoxicidad. Un éster de rapamicina se ve favorecida por la rapamicina para su uso clínico, y en modelos de ratón esto dio lugar a agregados mucho más pequeñas y menos en el cerebro de un control de placebo y una notable mejora en una gama de correlatos conductuales de la enfermedad. La autofagia protege contra otras proteínas agregadas tales como ataxina 3 (mutado en ataxia espinocerebelosa tipo 3) y los mutantes tau que causan demencia temporal lo tanto, parece que la autofagia es importante para la limpieza de proteínas aggregateprone proteína, y upregulating autofagia es útil en estas enfermedades.

Recientemente, a partir de experimentos de cribado de fármacos para identificar fármacos mTORindependent autophagyinducing, se ha demostrado que los antagonistas de Ca2 lType tales como verapamil, el abridor de minoxidil K, y el G (i) de señalización clonidina activador para inducir la autofagia. Estos medicamentos actúan para disminuir calcio o niveles de cAMP y el impacto intracytosolic en un camino, donde myoinositol1,4,5triphosphate (InsP3) libera Ca2 desde el retículo endoplásmico, la activación de las calpaínas, que a su vez, escinden y activan G (s) (aumentando así cAMP niveles) e inhibir la autofagia. Un bucle de alimentación hacia adelante potencial más se produce en la que regula air max online españa los niveles de cAMP InsP3, liberando retículo endoplasmático (ER) y la mejora de la actividad de Ca2 calpaína, la activación de G (s) que a su vez regula los niveles de cAMP. Así, los insultos que elevan citosólica de Ca2 inhiben la autofagia, retardando así la liquidación de aggregateprone proteínas. Esto puede conducir a una serie de nuevos fármacos candidatos para muchas enfermedades neurodegenerativas incurables.

Alexei Verkhratsky (Manchester) nos recordó que las células gliales forman 90 del cerebro humano, mientras que curiosamente son mucho menos numerosos que en otras especies. Las células gliales son fundamentales en el mantenimiento de la homeostasis cerebral y están representados por los astrocitos, oligodendrocitos y células microgliales. Cada uno de estos subtipos expresa una variedad de receptores de neurotransmisores, muchos de los cuales, cuando se activa por la actividad neural, iniciar respuestas de Ca2 gliales, que producen las ondas de Ca2 interglial, que a su vez activan la liberación de transmisores (que incluyen glutamato, ATP, taurina, Dserine y probablemente muchos otros) que pueden indicar de nuevo a las neuronas, por lo tanto funcionalmente integrar circuiterías neuronales y gliales. Los astrocitos pueden formar un sincitio físicamente conectado extendida. En patologías cerebrales, cicatrices gliales sirven para cercas áreas fuera dañadas. Dentro de estas áreas, la liberación de glutamato de las células dañadas es citotóxico, y en el ictus, las señales de muerte por el liderato de miocardio a una onda que se propaga de la muerte celular. Se cree que las células gliales frente a los daños mediante el sellado y la eliminación de la zona dañada para proteger el resto del cerebro. La atrofia de la glia es una característica de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias y puede ser importante en la conducción de progresión de la enfermedad.

Pierluigi Nicotera (Leicester) tomó la historia. Aunque las señales de Ca2 son necesarias para la comunicación celular y la supervivencia, la carga de Ca2 celular anormal puede desencadenar diferentes programas de muerte celular dependiendo de la variedad de factores, tales como la necesidad de energía, moléculas de señalización, el estado de diferenciación o la intensidad de la insulto. Durante la excitotoxicidad, glutamatedriven local de Ca2 sobrecarga en las zonas postsinápticas predominantemente inducir la apoptosis, mientras que las señales globales inducidos por Ca2 generalizado exceso de glutamato causa necrosis. Ca2 entra a través de los receptores de glutamato NMDA y también a través de otros canales de Ca2 como TRPM7 y ASICs. Proteólisis calciumdependent no reglamentada es un proceso clave en la excitotoxicidad y la supresión de las calpaínas aminora el daño isquémico. Antes de las células mueren, las mitocondrias tienen enormes cantidades de calcio que actúan como un amortiguador citoprotector. Liberación ER Ca2 Ca2 (CICR) mediada por los receptores de rianodina (RyR) es esencial para la plasticidad sináptica. La activación de los receptores de acetilcolina nicotínico Ca2 induce CICR; lanzado Ca2 aumenta la fosforilación de CREB, que promueve la regulación positiva de tipo RyR 2. PhosphoCREB se une a un elemento regulador para el gen RyR2 para amplificar el CICR y la actividad sináptica que prolonga la fosforilación de CREB.

La próxima sesión se trasladó a considerar a la familia de las proteínas p53. Xin Lu (Oxford) nos actualiza sobre la familia ASPP de reguladores de p53. Esta familia se compone de ASPP1, ASPP2 y iASPPP. ASPP1 y 2 estimulan la función apoptótica de p53 mientras que iASPP inhibe la función apoptótica de p53. Esta función es mediada por alteraciones en la selectividad p53promoter dependiendo de la que se une la proteína ASPP. Por ejemplo, ASPP 1 y 2 p53 directo para activar genesencoding proteínas apoptóticas, Bax y PIG3, pero en este complejo, p53 tiene poco efecto sobre la transactivación p21WAF1. El ratón knockout para ASPP2 ilustra que este es un supresor de tumores haploinsufficient, como los ratones reciben los tumores que los ratones de tipo salvaje más rápido. ASPP2 coopera con p53 para suprimir el crecimiento tumoral in vivo, que explica por qué todos los residuos de contacto ASPP2 de p53 fueron mutados en el cáncer humano con una frecuencia relativamente alta. Los carcinomas de mama muestran bajos niveles de p53, ASPP1 y ASPP2 y algunos tienen niveles elevados de iASPP. ASPP1 y 2 son frecuentemente metilado y esto se correlaciona con mal pronóstico.

Gerry Melino (Leicester) habló sobre el p63, el progenitor de la familia p53 que nosotros de la muerte celular de nuevo a las células madre p63 ha solamente un tercio de la capacidad de p53 para inducir la apoptosis. p63 se transcribe a partir de dos promotores diferentes, generando dos clases de proteínas: una que contiene un dominio de transactivación N-terminal (TAp63) y otra que carece de este dominio (El ratón knockout TAp63 tiene una muy fuerte fenotipo y nace sin una epidermis diferenciadas, con craneofacial y malformaciones de las extremidades. Del mismo modo, las mutaciones p63 son la causa de un grupo de síndromes humanos que se caracteriza por el labio leporino y el paladar, pérdida de dientes, displasia ectodérmica y la pérdida de la epidermis, así como de la glándula mamaria hiperplasia. Por lo tanto, miR203 y p63 expresión se correlacionan inversamente en la piel. funciones miR203 para inhibir la proliferación de los queratinocitos y se induce en la piel de forma concomitante con la estratificación y la diferenciación debido a esto. La pérdida de miR203 puede llegar a ser importante en el cáncer, ya que puede impedir la salida cellcycle durante la diferenciación. Expresión de marcadores de proliferación. tales como p63, SOCS3 y Zfp281 es inhibida por miR203 En respuesta a la irradiación UVC, los niveles de miR203 aumentan y disminuyen los niveles de p63; Por lo tanto, miR203 también puede estar implicada en la detención cellcycle en respuesta a la irradiación UVC, y puede afectar la decisión de la célula entre la detención y la apoptosis. El grupo de Gerry está desarrollando inhibidores de moléculas pequeñas de Itch para prevenir la degradación de p63, con vistas a la regulación positiva de la apoptosis y la quimiosensibilidad.

Pasando a la utilización terapéutica de nuestro conocimiento de la señalización de la muerte celular, Gerry Cohen (Leicester) explicó cómo primaria leucemia linfocítica crónica de células (CLL) responden a la mimética proteína ABT737 BH3only desarrollado por el abad Inc. Esta molécula está diseñado para sentarse en el surco hidrofóbico de BclxL, Bcl2 y Bclw. No inhibe MCL1. ABT737 indujo la muerte notablemente eficiente y rápida de estas células. Todas las características habituales de apoptosis estaban allí Bax translocación a la mitocondria, la escisión de la caspasa, escisión de PARP, la exposición de fosfatidilserina, picos subG1 sobre el análisis de citometría de flujo del contenido de ADN y la condensación de la cromatina. Sin embargo, además de estas características clásicas de la apoptosis, inflamación de la matriz mitocondrial, y discontinuidades en la membrana mitocondrial externa se observaron. Normalmente, estos se consideran características de la necrosis en lugar de la apoptosis, y esto parecía ser independiente de caspasas. Mitocondrial permeabilización de la membrana interna se confirmó usando calceína AM manchas. Esto fue demostrado ser independiente de la transición de la permeabilidad apertura del poro mediante el uso de inhibidores de PTP, que no pudo bloquear la liberación de la mancha mitocondrial. Otras células primarias (linfoma de la zona marginal, linfoma de células del manto y el linfoma folicular) también respondieron de manera similar a ABT737) pero muy interesante, las líneas celulares no lo hicieron. Estos murieron por apoptosis clásica sin las roturas en la membrana mitocondrial externa. Existen diferencias fundamentales nike air max mujer baratas entre las células de CLL primarias y las líneas celulares, como se ilustra Gerry. Por ejemplo, la expresión de Bcl2 es mucho mayor en las células de CLL primarias de lo que es en líneas celulares. Como es difícil obtener una buena caída de Bcl2 en las células de LLC, puede que tengamos que esperar para saber si esta es la razón de la diferencia en la respuesta, pero esto significa claramente que nuestro trabajo con líneas celulares siempre debe ser tomado con cautela. Para la aplicación clínica, este trabajo da optimismo real. Un nuevo análogo activo por vía oral, ABT263, ahora se está desarrollando para su nike air max mujer baratas uso en la clínica.

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Siguiendo con la participación mitocondrial de la apoptosis, Seamus Martin (Dublín) discutió si la fisión mitocondrial es importante en la liberación del citocromo c. Las mitocondrias son largas y tubulares en las células HeLa, pero durante la apoptosis se fragmentan y la red mitocondrial se derrumba. Esto es independiente de caspasas y ocurre etapa relativamente temprana de la apoptosis. La proteína Drp1 translocates a la mitocondria y hace una bobina primaveral a su alrededor, haciendo que se contraigan y el fragmento. Mitofusins ​​1 y 2 (grandes) GTPasas regulan la fusión mitocondrial. La sobreexpresión de un mutante Drp1 (K38A) o los mitofusions no retrasar la apoptosis y la liberación de citocromo c no se vio afectada. Por nike air max mujer baratas el contrario, la sobreexpresión de BclxL como control positivo impidió la apoptosis, pero no bloqueó la fisión mitocondrial Baxinduced.

Curiosamente, BclxL promueve la fisión mitocondrial y la fusión, que Seamus sugiere es porque BclxL neutraliza tanto Bax y Bak, mientras que MCL1 no lo hace, ya que sólo es capaz de neutralizar Bak, y sólo puede promover la fusión y la fisión si los niveles de Bax y Bak se reducen. En Caenorhabditis elegans, el homólogo de Bcl2, CED9, se localiza en las mitocondrias, pero ¿por qué? No hay citocromo c implicación en la señalización de apoptosis en el nematodo. Sabemos que los sustitutos Bcl2 para CED9 en el nematodo, así que la pregunta era ¿qué CED9 regular en células de mamíferos? De hecho, CED9 promovió remodelación dramática de la red mitocondrial en una variedad de tipos de células de mamíferos mediante la inducción de la fusión mitocondrial. Sin embargo, CED9 no logró antagonizar Baxinduced la liberación del citocromo c o apoptosis. Por lo tanto, además de regular CED4 la muerte celular programada, parece que CED9 también puede participar en la regulación de la dinámica de la fusión mitocondrial, una función que se ha conservado en proteínas de la familia de mamíferos Bcl2. Por lo tanto, la fragmentación de las redes de Bax mitocondrial y la liberación del citocromo c son eventos separables.

Simon Cook (Babraham, Cambridge) ilustra cómo la proteína BH3only Bim está regulada por la señalización cellsurvival través de la vía RafMEKERK1. Bim es importante en la muerte celular después de la retirada del suero. Serum starvationinduced la muerte celular es inhibida por la cicloheximida, lo que sugiere que esto requiere nueva síntesis de proteínas; De hecho, hay un aumento en los niveles de proteína Bim temprano, después de la retirada de suero. De las tres variantes de empalme de Bim, el más común, BimEL, es fosforilada por ERK1 que promueve su polyubiquitination y la degradación por el proteasoma. Una herramienta útil para estudiar la importancia de esta en la supervivencia celular es la Raf1 inducible construir, que puede ser activado por 4hydroxytamoxifen dar fuerte inducción de la vía MEKERK. BimEL fosforilación conduce a su disociación de MCL1, haciéndolo más susceptible a la cifra de negocios. La ligasa E3 que se dirige a BimEL es aún no identificado, pero en contraste con los informes anteriores no parece ser Cbl. El mecanismo de la degradación BimEL es importante para determinar, ya que muchas células tumorales tienen niveles muy bajos de Bim, y su estabilización pueden demostrar ser una estrategia terapéutica útil.

Mutaciones BRAF conducen a constitutivas rotación ERK1 BimEL y las células tumorales que contienen estas mutaciones parecen convertirse a ERK1 señalización para la supervivencia. AZD6244, un inhibidor de MEK1 novela que está en ensayos clínicos, supera el crecimiento de la supervivencia celular factorindependent en células de cáncer colorrectal con una mutación BRAFV600E coherente con los informes de que puede promover la regresión de dichos tumores cuando se cultiva como xenoinjertos. ¿Qué pasa con KRas carcinomas colorrectales mutantes? KRas no señala sólo a través de ERK en algunas líneas celulares de cáncer colorrectal señales KRAS fuertemente a ERK y en otros mucho menos, por lo que la simple presencia de una mutación KRas no es predictivo de la regulación ERKdependent de Bim o sensibilidad a los inhibidores de MEK. Sin embargo, aunque KRas pueden activar otras vías efectoras implicadas en la regulación Bim, como el 3kinase phosphoinostide (PI3K) y la vía PKB, incluso células de cáncer colorrectal con mutaciones y las mutaciones KRAS en el gen PIK3CA que codifican la subunidad p110 de PI3K son dependientes de ERK1 para la represión de Bim y la muerte celular si presentan altos niveles de señalización ERK1. Inhibidores de MEK tienen relativamente menos impacto en las células que exhiben activación de ambas vías PI3K y Raf; en tales casos inhibidores contra las dos vías pueden ser la opción más eficaz.

Julian Downward (CRUK Research Institute de Londres) habló más en la integración de las redes de tipo I PI3K y Rassignalling en la regulación de la supervivencia celular y su papel en la transformación oncogénica. Ras es de gran interés debido a la activación de mutaciones en el sitio GTPbinding de alrededor de 20 de los tumores humanos. Ras no inmortalizar células, sino que contribuye a los otros cinco características de las células cancerosas como se define por Hanahan y Weinberg. Ras interactúa con la subunidad p110 de PI3K en el desarrollo y en la tumorigénesis. Otro mecanismo de activación es la activación alostérica catalítica de PI3K por Ras. Laboratorio utilizado mutación puntual de Julian en Tyr208 y Tyr232 de la subunidad p110 en ratones para bloquear su capacidad para interactuar con Ras activados. Curiosamente, la pérdida de la interacción con Ras p110 en MEFs compromete la activación de PI3K por el EGF, pero no por PDGF. Los ratones homocigotos para la mutación exhibición p110 tasa de incidencia de cáncer redujo dramáticamente en dos modelos de Ras oncogenedriven la formación de tumores, ratón Kras de Tyler Jacks que es propenso al cáncer de pulmón y el modelo de la piel del ratón de Alan Balmain. El fallo de Ras para participar resultados PI3K en las tasas elevadas de apoptosis en las lesiones precursoras del tumor y el consiguiente fracaso de tumores en desarrollarse. Orientación de esta interacción por la intervención farmacológica podría ser una manera de inducir apoptosis en tumores.

Otro enfoque teniendo el laboratorio de Julian es utilizar bibliotecas de interferencia de ARN gran escala correspondiente a 21 genes para identificar los objetivos que contribuyen a la adicción a la vía Ras, la comparación de la respuesta apoptótica a la caída en KRas pares de líneas celulares de cáncer colorrectal mutantes y de tipo salvaje. Un número de vías se han identificado además de la vía MAPKsignalling y éstos incluyen metabolismo de las purinas, ARN polimerasas y vías de degradación proteosomal. Los fármacos que se dirigen selectivamente las células transformadas Ras incluyen inhibidores de la transcripción y los inhibidores de proteasoma, en particular, los inhibidores de la topoisomerasa tales como etopósido y camptotecina. Aunque el mecanismo todavía por determinar, la forma en que las células responden al daño del ADN es fundamentalmente diferente en las células Rastransformed. Aunque estos agentes inducen la apoptosis, no dejan de ser sólo la mitad tan eficaz como Ras siRNA, y el reto es optimizar la orientación terapéutica de las vías de supervivencia Rasdriven nike air max mujer baratas.